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行业快讯

颠覆认知,乙肝治疗跨入“免疫时代”

作者:admin 发布时间:2018-12-17 14:26

颠覆认知,乙肝治疗跨入“免疫时代”


在中外专家讨论利用PD-1/PD-L1技术治疗肝癌的最新进展的热烈氛围中,免疫疗法治疗病毒性肝炎的最新技术与产品备受关注。其中,利用诺奖技术DNA Shuffling开发的免疫疗法药物“乐复能”,治疗慢性乙肝的作用机制和疗效数据,以及其在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域的巨大潜力,引起与会中外专家的广泛关注,奏响免疫疗法“中国好声音”。
 
据智研咨询发布的《2017-2022年中国乙肝用药市场分析及发展趋势研究报告》显示,抗乙肝用药治疗费用较高,且患者需要长期服药,乙肝用药市场空间广阔。
 
上述报告也指出,此外,由于乙肝病毒高耐药性和变异性的特点,目前在世界范围内尚无彻底治愈慢性乙肝的特效药,随着我国居民收入水平和健康意识的提高,治疗水平和手段也将不断提高,创新技术和药物也将为乙肝用药市场带来新的增量。
 
打破HBeAg转阴率30%的“天花板”
 
根据世界卫生组织(WHO)提出目标,到2030年,乙肝病毒感染的诊断率提高到90%、适合抗病毒治疗的乙肝病毒感染者施行抗病毒治疗的治疗率提高到80%。成军教授却指出:“根据2018年《柳叶刀(Lancet)》杂志子刊公布的数据,中国乙肝的诊断率只有19%,抗病毒治疗率只有11%,约3200万乙肝病毒感染者有活动性炎症和疾病进展,应该立即开始合适的抗病毒治疗。”
 
2017年欧洲肝病指南指出,慢性乙型肝炎抗病毒治疗中,对于e抗原阳性的患者来说,乙肝e抗原消失和血清转换率仍然是非常重要的指标。
 
 
 
成军教授表示:“III期临床试验证实,乐复能治疗活动性(e抗原阳性)乙肝患者,3个月血清HBeAg转阴率达到30%,6个月达到40%,治疗6个月后停药3个月HBeAg转阴率达到50%,停药12个月后能追踪到的患者HBeAg转阴率达到78%。”这意味着乐复能的问世将打破HBeAg转阴率30%的“天花板”。
 
正是因为乐复能在乙肝e抗原转阴率和血清转换率方面的优秀表现,所以今年4月它正式获批国家1.1类新药,在国内开启了慢性乙肝治疗的新时代。
 
成军介绍,实际上,该药物已经在中国、美国、欧盟和日本,获得了120余个专利。作为中国第一款新化学实体(NewChemical Entities,NCE),这款“千呼万唤始出来”的新药——乐复能,因其世界级首创和原创性被国家药典委员会打破常规单独将其命名为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”。
 
实际上,乐复能也是一款基于广谱免疫治疗的创新生物药,拥有治疗癌症、病毒感染性疾病、纠正自身免疫性疾病的免疫紊乱的潜力。乐复能的出现,颠覆了现有的乙肝治疗经典方案,甚至有望颠覆学术界对口服核苷酸抗病毒药物和人干扰素药用药的认知。
 
据悉,为了进一步了解中国乙肝患者的治疗情况,国家卫健委医药卫生科技发展研究中心启动了以乐复能大规模临床应用为主要观察指标的“中国慢性病毒性肝炎真实世界长期随访研究”项目。
 
突破性蛋白药物增强人体免疫活性
 
在免疫治疗领域,如果说PD-1/PD-L1靶点技术是六脉神剑的话,DNA Shuffling技术就是降龙十八掌。人类凭借DNAShuffling技术可以随意创造更好的蛋白质,从而获得突破性的新免疫治疗蛋白药物。
 
众所周知,以T细胞为代表的人体免疫系统本身就带有杀灭癌细胞的功能。如果将T细胞比喻为“国防军”,癌细胞就是遍布全身的“恐怖分子”。“恐怖分子”十分狡猾,为了避免受到“国防军”的攻击,在国防军内部买通了“奸细”,这个“奸细”就是PD-1(程序性死亡蛋白-1),但这个“奸细”单独无法完成任务,他必须和搭档一起才能起到作用,这个搭档就是PD-L1。
 
PD-1与PD-L1联合作用使得“国防军”无法对“恐怖分子”实施攻击,坐视“恐怖组织”发展壮大,最终一发不可收拾。因此无论针对PD-1还是PD-L1开发的抑制剂,只要抑制其中的一个,“国防军”对“恐怖分子”的攻击行动就可以自动进行。
 
由此也可见,PD-1/PD-L1抑制剂并不是直接作用于癌细胞,而真正发挥作用的还是免疫系统本身。如果免疫系统本身战斗力不强或根本没有战斗力,PD-1/PD-L1抑制剂就可能失效。反映到临床上,PD-1/PD-L1抑制剂并不是对所有癌症患者均有效。
 
而基于DNA Shuffling技术定向进化研发的、对免疫功能起重要作用的蛋白质分子,作用更加直接,这类生物药可以全面提升“国防军”的单兵素质及武器装备,能让人体的免疫活性显著增强。
 
进一步来看,PD-1/PD-L1抑制剂就像六脉神剑,玩家只要拿到剑谱就可以速成,而利用DNA Shuffling技术开发的创新生物药,玩家需要长期修炼,才能拥有一统江湖的功力。
 
使用DNA Shuffling技术进行蛋白质的定向演化,就如同在浩瀚如大海的新基因库中,找到完成进化的全新蛋白质,并顺利走完实验室研究、临床试验、新药申报,最终实现产品商业化。这就像是在生物药的武林中自建门派,虽然道阻且长,但是其临床应用效果更好、应用领域也更广。
 
而在这一次在江湖地位的洗牌中,是“玩家”—中国创新药企杰华生物将“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”这一定向进化的蛋白质生物新药“通关”落地。
 
 
 
据悉,在产品基础研究阶段,杰华生物与这一领域的“带头大哥”——Maxygen和Roche结成的联盟,均从具有肿瘤、病毒抑制和调节免疫功能紊乱的人干扰素家族中,选择10多种不同亚型基因进行定向进化,希望创造自然界不存在的新型抗肿瘤、抗病毒生物蛋白质。
 
十几年后,杰华生物成功了,“乐复能”横空出世,“带头大哥”则退出江湖,两巨头的联盟解散,Maxygen以“0”成功的记录从江湖消失。
 
以“点”取胜乙肝治疗跨入免疫时代
 
目前,在世界范围内PD-1/PD-L1的竞争激烈。针对PD-1靶点的药物分别是由百时美施贵宝(BMS)公司研发的Nivolumab(商品名Opdivo),和由默沙东公司研发的Pembrolizumab(商品名Keytruda)。而针对PD-L1靶点的药物目前已经有罗氏公司的Atezolizumab(商品名Tecentriq)获准在美国上市。另外阿斯利康的PD-L1抗体药物Durvalumab也有重大进展,目前该药物针对多种癌症的研究尚在进行中。
 
从国内数据来看,截至2018年6月25日,中国共有193项PD-1试验在Clinical trials登记开展,全球研发热度仅次于美国。不过,此次诺贝尔奖技术以“乐复能”产品在中国的落地,却着实让申博sunbet看到了中国生物药实现弯道超车的契机。
 
虽然,目前中国整个制药工业,包括生物制药产业的“面”上,中国依然落后了许多,但是在DNA Shuffling技术这个“点”上,一家此前默默无闻的中国企业—杰华生物,因为潜心致力于基础研究的创新,却异军突起。
 
目前,市面上的乙肝治疗药物主要有注射用的干扰素α、聚乙二醇干扰素α,以及口服用的拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦等常见核苷类似物。不过干扰素类具有价格高、不良反应多等缺点,口服核苷类药物具有易耐药、停药易复发等缺点。 
 
乐复能作为近30年来出现的第三类抗乙肝药物,凭借独特的分子结构,具有显著的病毒和细胞增殖抑制活性,以及人体免疫活性显著增强性,可打破乙肝治疗现有的瓶颈。
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